Nota del editor: Medtronic financió el ensayo Prodigy. Sin embargo, la siguiente información es aplicable a un amplio espectro de tipos de equipos.

El año pasado se publicaron los resultados del ensayo clínico “PRediction of Opioid-induced respiratory Depression In patients monitored by capnoGraphY” (Predicción de la depresión respiratoria inducida por opioides en pacientes monitoreados por capnografía) (PRODIGY).¹ Este fue un ensayo observacional prospectivo de capnografía y oximetría continuas con enmascaramiento, hecho en 16 centros en los Estados Unidos, Europa y Asia. Un total de 1335 pacientes que recibían opioides parenterales fueron monitoreados de forma continua con capnografía y oximetría ciega para el proveedor en los pisos de cuidados generales. Los signos vitales se controlaron de forma intermitente según el estándar de atención y el protocolo del hospital. Los episodios de depresión respiratoria predefinidos en el estudio incluían los siguientes síntomas: frecuencia respiratoria ≤5 bpm, saturación de oxígeno ≤85 % o dióxido de carbono al final de la espiración ≤15 o ≥60 mmHg durante ≥3 minutos; episodio de apnea de >30 segundos; o cualquier evento adverso respiratorio relacionado con los opioides. El objetivo principal de PRODIGY fue definir la incidencia de depresión respiratoria inducida por opioides (OIRD) y desarrollar una herramienta de predicción de riesgo multivariable (es decir, la puntuación de PRODIGY) para predecir la depresión respiratoria (RD) en pacientes hospitalizados.¹ Se detectaron uno o más episodios de depresión respiratoria en 614 (46 %) de 1335 pacientes de la planta de cuidados generales (43 % hombres, edad promedio 58±14 años) que fueron monitoreados constantemente durante una mediana de 24 horas (rango intercuartílico [IQR] 17-26). Cinco variables independientes que incluían la edad ≥60 años (en décadas), el sexo, la administración de opioides, los trastornos respiratorios del sueño y la insuficiencia cardíaca crónica formaron parte de un modelo multivariable de predicción de la depresión respiratoria con un área debajo de la curva (AUC) de 0,76 (tabla 1). Para PRODIGY, se obtuvieron trazos de capnografía y oximetría de pulso en salas de hospital estándares y se revisaron para determinar si los pacientes tenían un episodio de RD. En el estudio, nos dimos cuenta de que muchos pacientes que tenían un episodio de RD a menudo tenían múltiples episodios. Hace poco hicimos un análisis secundario de 250 pacientes de dos centros participantes para comprender mejor estos múltiples episodios.² Confirmamos nuestra impresión de que los episodios de RD rara vez eran aislados. Ciento cincuenta y cinco pacientes tuvieron un episodio de RD, y de ellos 136 (88 %) tuvieron múltiples episodios. Además, la cantidad de episodios de RD por paciente aumentó con las puntuaciones de PRODIGY. Por ejemplo, 100 pacientes tenían una puntuación de PRODIGY baja y 47 de ellos tenían RD con una mediana [rango intercuartil] de 0 [0, 4] episodios de RD por paciente, mientras que 70 pacientes tenían una puntuación de PRODIGY alta y 59 de ellos tenían RD con 5 [IQR 1-16] episodios de RD por paciente, P<0,001. También se analizó el tiempo transcurrido desde el final de la cirugía hasta el episodio de RD. El tiempo transcurrido hasta el primer episodio de RD fue de 8,8 horas [IQR 5.1, 18.0] en el posoperatorio, con un pico de incidencia de los primeros episodios de RD entre las 14:00 y las 20:00 horas del día de la cirugía (figura 1a). Muchos episodios posteriores también se produjeron en este tiempo, pero hubo un pico estadísticamente significativo de eventos de RD a la mañana siguiente, entre las 02:00 y las 06:00 (todos los episodios en las primeras 24 horas posoperatorias, figura 1b). Estos resultados sugieren que la puntuación de PRODIGY no solo calcula el riesgo de que un paciente tenga un episodio de RD, sino de que estos pacientes tengan más episodios. Además, la distribución temporal de los episodios de RD tiene implicaciones para la monitorización posoperatoria continua; en concreto, esos monitores deben colocarse al salir del área de recuperación.

Tabla 1: La puntuación de riesgo de PRODIGY y la distribución entre las categorías de riesgo. Las celdas resaltadas en verde representan un ejemplo de un paciente con un riesgo alto de 15 puntos.

En otro análisis a posteriori reciente, usamos los datos existentes de PRODIGY para comprender mejor las diferencias geográficas que pueden impulsar la administración de opioides por vía parenteral a los pacientes hospitalizados. Se trata de una oportunidad única, ya que los datos originales se recogieron en Estados Unidos, Europa y Asia, e incluyeron un total de 16 salas médicas y quirúrgicas de cuidados generales. Además, queríamos saber si el tipo y la vía de administración de los opioides se asociaban a una reducción de la OIRD. En este análisis a posteriori hay algunas conclusiones interesantes que tienen importantes implicaciones sociales y clínicas. Por ejemplo, descubrimos que, en los centros de estudio asiáticos, los pacientes hospitalizados recibieron 7,2 miligramos equivalentes de morfina (MME) (cociente de posibilidades [OR] 1,7-18,7) en promedio, mientras que el uso de opioides en Estados Unidos (31,5 MME, OR 12,5-76,7) y Europa (31,0 MME, OR 62-99,0) fue significativamente mayor. Estas diferencias en las prácticas analgésicas son intrigantes y deberían ser objeto de estudios futuros. Los episodios de OIRD difirieron según el tipo de opioide, donde el 54 % de los pacientes que recibieron solo opioides de acción corta (p. ej., fentanilo) experimentaron ≥1 episodio de OIRD, mientras que el 45 % de los que solo recibieron opioides de acción prolongada (duración de la acción ≥3 horas) experimentaron OIRD. Otro hallazgo interesante fue que el tramadol y los opioides por vía epidural se asociaron con una disminución significativa de la OIRD. Los resultados de nuestro análisis validan estudios anteriores y sugieren que el tipo de opioide usado puede influir en los resultados posoperatorios, incluyendo el riesgo de OIRD.³

Actualmente se está investigando la economía de la salud de la OIRD. Recogimos datos de los costos de 420 pacientes de los EE. UU. inscritos en el ensayo PRODIGY. Con la herramienta de predicción de riesgo de PRODIGY, los pacientes que tenían un alto riesgo de OIRD y que tenían ≥1 episodio de depresión respiratoria detectado por capnografía y oximetría continuas tenían costos del hospital más altos comparados con los pacientes de alto riesgo sin depresión respiratoria (USD 21 948 ± USD 9128 frente a USD 18 474 ± USD 9767 , p=0,0495). El análisis ponderado por propensión identificó un 17 % más de costos para los pacientes con ≥1 episodio de depresión respiratoria (p=0,007).

El costo total del hospital aumentó exponencialmente para los pacientes con ≥1 episodio de depresión respiratoria a medida que aumentaba la duración de la estancia.⁴ Del mismo modo, la rentabilidad o el “punto de equilibrio” del costo de la inversión en la monitorización continua con el cálculo de la probabilidad de ahorro de costos con la monitorización continua para detectar una disminución aproximada de la depresión respiratoria se está desarrollando en un modelo de economía de la salud fácil de usar.

PRODIGY ha reforzado algunos conocimientos adquiridos en los últimos años. En primer lugar, la OIRD es realmente habitual, y la oximetría y capnografía continuas pueden detectar esta alteración. En segundo lugar, la OIRD se produce en brotes, que son habituales el día de la recuperación de la cirugía y a primera hora de la mañana siguiente. En tercer lugar, hay distintas variaciones geográficas en el uso de la analgesia con opioides, y las técnicas de anestesia regional o el tramadol pueden proteger de la OIRD. En cuarto lugar, existe un aumento exponencial significativo de los costos asociados con la duración de la estancia hospitalaria en pacientes de alto riesgo que experimentan episodios de depresión respiratoria. Aunque la mayoría de los episodios de depresión respiratoria no se asociaron directamente con eventos adversos inmediatos que pusieran en peligro la vida, varios pacientes tuvieron complicaciones graves relacionadas con los opioides que se trataron con la administración de naloxona. Aunque la monitorización continua y portátil de los signos vitales cardiorrespiratorios de todos los pacientes del hospital puede ser el objetivo final, seguimos desarrollando mejores modelos de predicción clínicamente relevantes mediante la caracterización granular de la propagación de los eventos de la OIRD en la sala del hospital. El objetivo final es usar estos datos recogidos de forma continua para identificar a los pacientes con eventos adversos graves pendientes (por ejemplo, paros respiratorios), de modo que se puedan aplicar intervenciones de mitigación oportunas. También esperamos seguir desarrollando modelos de rentabilidad para predecir mejor qué pacientes recibirán el mayor beneficio y la cantidad de reducción en el tamaño de los efectos de los eventos de OIRD. PRODIGY no fue un ensayo de intervención prospectivo y aleatorizado y, por lo tanto, está limitado por su diseño de estudio no aleatorizado. Sin embargo, las señales observadas en PRODIGY preparan el camino para un ensayo con potencia y diseño adecuados que sea capaz de establecer o refutar la conexión entre la monitorización de vigilancia en la planta de cuidados generales y en la mortalidad de los pacientes.

 

Ashish K. Khanna es profesor asociado de Anestesiología en el Departamento de Anestesiología de la Sección de Medicina de Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina Wake Forest, Winston-Salem, NC.

Richard D. Urman es profesor asociado de Anestesiología en el Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria y del Dolor del Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.

Toby N. Weingarten es profesor de Anestesiología en el Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria de Mayo Clinic, Rochester, MN.

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Conflictos de intereses:

Ashish Khana, MD, informa de que recibió honorarios de asesoría de Medtronic y la financiación de la investigación de una institución anterior para el ensayo de PRODIGY. También recibe financiamiento de una beca del programa KL2 del Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health, NIH)/Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS) para un ensayo piloto de monitorización continua de la hemodinámica y la saturación en las salas del hospital, y recibe honorarios de asesoría no relacionados de Edwards Lifesciences, Potrero Medical y Retia Medical.

Richard Urman, MD, informa de que recibió honorarios de asesoría y financiación para la investigación de Medtronic, y honorarios o financiación no relacionados de Merck, Heron, Acacia, Pfizer y AcelRx, y financiación federal del NIH/Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (National Institute on Drug Abuse, NIDA): 1R34DA048268-01A1; de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica (AHRQ): R01 HS025718-01A1; y de la beca n.º 1838796 de la Fundación Nacional de Saneamiento (National Sanitation Foundation, NSF).

Toby N. Weingarten, MD, informa de que recibió honorarios de asesoría y apoyo para la investigación de Medtronic y Merck.

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Referencias

1. Khanna AK, Bergese SD, Jungquist CR, et al. Prediction of opioid-induced respiratory depression on inpatient wards using continuous capnography and oximetry: an international prospective, observational trial. Anesth Analg. 2020; 131:1012–1024.
2. Driver CN, Laporta ML, Bergese SD, et al. Frequency and temporal distribution of postoperative respiratory depressive events. Anesth & Analg. 2021;132:1206–1214.
3. Urman RD, Khanna AK, Bergese SD, et al. Postoperative opioid administration characteristics associated with opioid-induced respiratory depression: results from the PRODIGY trial. Journal of Clinical Anesthesia. 2021;70:110167.
4. Khanna AK, Saager L, Bergese S, et al. Opioid-induced respiratory depression increases hospital costs and length of stay in patients recovering on the general care floor. 2020 Anesthesiology Meeting.