Справочная информация

Аутизм — это расстройство развития, характеризующееся постоянным дефицитом коммуникации и социального взаимодействия и часто связанное с наличием стереотипного или повторяющегося поведения.¹ Частота аутизма в Соединенных Штатах Америки растет и побуждает к исследованиям, направленным на выявление факторов риска аутизма.^2,3

Истинная этиология аутизма неизвестна. В течение 40 лет исследования были сосредоточены на воздействиях в перинатальном и неонатальном периодах и их связи с аутизмом, и до сих пор не были найдены окончательные ответы.⁴ В дополнение к неонатальному воздействию были изучены акушерские и родовые факторы, и многие результаты оказались противоречивыми.⁵ Несмотря на разногласия в литературе, большинство экспертов согласны с тем, что механизм, лежащий в основе этиологии аутизма, включает в себя комбинацию экологических и генетических факторов риска.⁵ 12 октября 2020 года в журнале JAMA Pediatrics была опубликована статья под названием «Связь между эпидуральной аналгезией во время родов и риском расстройств аутистического спектра у потомства».⁶ Эта статья вызвала дискуссию и собрала множество откликов и критических замечаний. В данном обзоре будет систематизированы данные опубликованных источников о возможности взаимосвязи между эпидуральной анестезией и аутизмом, представлено описание противоречий и обсуждены важные моменты, которые следует учитывать пациентам и медицинским работникам.

Статья в журнале JAMA Pediatrics

Цель авторов заключалась в оценке того, связано ли воздействие поясничной эпидуральной анестезии (ЭАР) с повышенным риском развития аутизма у потомства. Исследование представляет собой ретроспективный продольный когортный анализ 147 895 одноплодных беременностей, родоразрешенных через естественные родовые пути в гестационном возрасте 28–44 недель в больничной системе Кайзер Перманенте (Kaiser Permanente) в Южной Калифорнии в период с 1 января 2008 года по 31 декабря 2015 года.

Как анестезиологические записи, так и результаты оценки аутизма были легко доступны исследователям для изучения, поскольку исследователи имели доступ к общей электронной системе медицинской документации и стандартизированному методу оценки детей на предмет аутизма в возрасте как 18, так и 24 месяцев.

В исследовании JAMA Pediatrics авторы сообщили о 74,2% случаев использования эпидуральной анестезии и обнаружили, что значительно большему проценту (1,9%) детей в группе эпидуральной анестезии ропивакаином (ЭАР) был поставлен диагноз расстройства аутистического спектра (РАС) по сравнению с 1,3% детей в группе без ЭАР (ОР 1,37, 95% ДИ 1,23-1,53). Среди детей, родившихся от матерей в группе ЭАР, более длительная продолжительность воздействия ЭАР была связана с более высоким риском развития РАС (ОР 1,05 за 4 часа воздействия ЭАР, 95% ДИ 1,01-1,09). В ходе обсуждения авторы выражают озабоченность относительно безопасности и долгосрочного здоровья потомства, подверженного воздействию ЭАР, и предполагают, что необходимы дальнейшие исследования для выявления механизма связи между ЭАР и аутизмом.⁶

Критики в ответной реакции на

исследование выразили озабоченность по поводу как методологии, так и клинических последствий исследования. В тот же день, когда вышеприведенная статья была опубликована, пять медицинских обществ, представляющих более 100 000 врачей, включая Американское общество анестезиологов, Американскую коллегию акушеров и гинекологов, Общество акушерской анестезии и перинатологии, Общество детской анестезии и Общество медицины матери и плода, опубликовали совместное заявление, призванное успокоить беременных женщин, что нейроаксиальная аналгезия безопасна, эффективна и является «золотым стандартом обезболивания родов». В заявлении подчеркивается, что исследование «не предоставляет достоверных научных доказательств того, что эпидуральная анестезия для обезболивания при родах вызывает аутизм», и предостерегает от подразумеваемой причинно-следственной связи на основе наблюдательного исследования.⁷ Они подтверждают безопасность эпидуральной анестезии, основываясь на опыте миллионов женщин каждый год и ставят под сомнение биологическую правдоподобность исследования, учитывая низкий уровень воздействия лекарств на плод в условиях применения низких доз местных анестетиков для эпидуральной анестезии и опиатов, применяемых в обычной практике. Они призвали женщин продолжать использовать безопасные способы облегчения боли для получения положительного опыта при родах.

Таблица 1: Сравнение ретроспективных анализов 2020–2021 гг.

Было опубликовано несколько ретроспективных популяционных исследований из Канады и Дании, направленных на повторную оценку связи между эпидуральной анестезией и аутизмом, что противоречит выводам статьи JAMA Pediatrics (таблица 1).^8-10 Последующие исследования увеличили количество ковариат в попытке свести к минимуму остаточную неопределенность, а в некоторых были проведены множественные анализы чувствительности для оценки потенциальной систематической ошибки. Два из трех исследований не обнаружили связи между ЭАР и РАС.^8,10 Одно исследование из Британской Колумбии, Канада, показало небольшую, но Помимо медицинских сообществ, эпидуральной анальгезией и аутизмом.¹¹ Однако множественные анализы чувствительности в рамках исследования не показали связи, и на основании их результатов авторы сообщили, что, учитывая высокую вероятность остаточной неопределенности, результаты не предоставляют достаточных доказательств для связи.

Помимо медицинских сообществ, многочисленные специалисты опубликовали критические замечания, высказывания и письма в редакцию со своими опасениями, связанными с оригинальной статьей. Главный редактор JAMA Pediatrics опубликовал примечание редактора в ответ на статью, отметив, что его «личная оценка заключается в том, что связь еще не установлена окончательно. Если будет проведено более подробное исследование, JAMA Pediatrics опубликует его».¹² Многие эксперты выразили обеспокоенность по поводу остаточной и неконтролируемой неопределенности в первоначальной статье.^12-15 Например, некоторые ответы предполагали, что наличие или отсутствие РАС у родителей должно было быть рассмотрено в первоначальном исследовании, учитывая, что РАС, по оценкам, на 40–80% генетически предопределено.¹⁶ Другие поставили под сомнение биологическую правдоподобность того, как низкая доза местного анестетика, вводимая матери всего за несколько часов до рождения, может привести к достаточной местной анестетической токсичности, чтобы постоянно воздействовать на развивающийся мозг. ^9,13-15 Существуют очень скудные данные о любой причинно-следственной связи между ЭАР и аномальным неврологическим развитием как у людей, так и у животных.^17–20

Другим интересным открытием является то, что исследования, направленные на выявление корреляции между РАС и ЭАР, выявили существенные различия на исходном уровне между женщинами, получавшими и не получавшими эпидуральную анальгезию. Некоторые из этих спутывающих различий включают в себя возраст матери, расу, этническую принадлежность, уровень образования, доход домохозяйства, сахарный диабет матери, преэклампсию и гестационный возраст.²¹ Эти различия позволяют предположить, что женщины, получающие эпидуральную анальгезию, могут значимо отличаться от тех, кто этого не делал. Поскольку трудно учесть такие глобальные аспекты материнского здоровья, как общее психическое состояние, питание, уход за собой/пренатальный уход, остаточная неопределенность может сохраняться не только в оригинальной статье, но и в последующих ретроспективных исследованиях ²¹.

ЭАР предлагает ряд важных преимуществ для женщин во время родов. Нейроаксиальная анальгезия обеспечивает превосходное обезболивание по сравнению с внутривенной аналгезией или использованием закиси азота.²² Наличие эпидурального катетера in situ выступает в качестве механизма безопасности для женщин, нуждающихся в срочном или экстренном кесаревом сечении, потенциально предотвращая повышенные риски, связанные с общей анестезией, улучшает показатели послеродовой боли и позволяет матери участвовать в сближении с новорожденным сразу же после кесарева сечения.^22,23 Следовательно, одной из наиболее серьезных проблем в исследовании JAMA Pediatrics является вывод о причинно-следственной связи между ЭАР и РАС, приводящей к значительной материнской тревоге и чувству вины при выборе ЭАР для облегчения боли во время родов. Это может привести к сокращению использования ЭАР, что может увеличить частоту применения общей анестезии при экстренном кесаревом сечении, что, в свою очередь, может увеличить воздействие на новорожденных препаратов для матерей и увеличить материнскую заболеваемость.^15,16,22-25
Авторы статьи JAMA Pediatrics предположили, что их выводы указывают на важность будущих исследований для «лучшего понимания безопасности ЭАР для развития нервной системы наших детей»^26.

Хотя в обсуждении статьи JAMA Pediatrics четко указано, что между ПЭА и аутизмом нет причинно-следственной связи, трудно понять этот момент из названия и аннотации статьи.⁶ Взаимосвязи, не носящие причинно-следственного характера, иногда могут быть неправильно истолкованы широкой общественностью, и неточное представление данных в средствах массовой информации является обычным явлением. Одним из примеров этого является предположение о том, что вакцины вызывают аутизм — предположение, которое возникло в результате единственного исследования, впоследствии отозванного из журнала Lancet в 1998 году, что впоследствии привело к широко распространенной недоверию в отношении вакцин, которое ВОЗ назвала одной из 10 главных угроз для системы глобального здравоохранения.^27,28 При обсуждении с пациентами рисков и преимуществ эпидуральной анестезии следует проявлять большую осторожность, чтобы развеять неточности и усилить безопасность эпидуральной анестезии.

В заключение следует отметить, что ни в одной последующей публикации не было найдено убедительных доказательств связи или корреляции между продленной эпидуральной аналгезией (ПЭА) и РАС, несмотря на более строгую методологию. При обсуждении рисков и преимуществ с нашими пациентами следует позаботиться о том, чтобы усилить профиль безопасности ПЭА. Хотя опасения пациентов относительно связи между РАС и ПЭА не следует сбрасывать со счетов, современная литература не подтверждает ни корреляции, ни причинно-следственной связи между ними, и этот факт должен быть твердо доведен до сведения всех наших пациентов.

 

Кэролайн Томас (Caroline Thomas), доктор медицины, является научным сотрудником по акушерской анестезиологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета.

Дженнифер Банаян (Jennifer Banayan), доктор медицины, адъюнкт-профессор (доцент) кафедры анестезиологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета. Она также является редактором информационного бюллетеня APSF.

---

У авторов нет конфликта интересов.

---

Список литературы

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Published online 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/101604226
2. Myers SM, Voigt RG, Colligan RC, et al. Autism spectrum disorder: incidence and time trends over two decades in a population-based birth cohort. J Autism Dev Disord. 2019;49:1455-1474. doi.org/10.1007/s10803-018-3834-0
3. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2016. Mmwr Surveill Summ. 2020;69:1–12.
4. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, et al. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiat. 2004;61:618–627. doi.org/10.1001/archpsyc.61.6.618
5. Gardener H, Spiegelman D, Buka SL. Perinatal and neonatal risk factors for autism: a comprehensive meta-analysis. Pediatrics. 2011;128:344–355. doi.org/10.1542/peds.2010-1036
6. Qiu C, Lin JC, Shi JM, et al. Association between epidural analgesia during labor and risk of autism spectrum disorders in offspring. Jama Pediatr. 2020;174:1168-1175. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.3231
7. Joint statement of the Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology, the American Society of Anesthesiologists, the Society of Pediatric Anesthesia, the American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Society for Maternal-Fetal Medicine. Labor epidurals do not cause autism; safe for mothers and infants, say anesthesiology, obstetrics, and pediatric medical societies. Published online October 12, 2020. https://soap.memberclicks.net/assets/docs/JAMAPeds_Epidurals_SOAP_ASA_SPA_ACOG_SMFM_Media_Response_101220%20%281%29.pdf
8. Wall-Wieler E, Bateman BT, Hanlon-Dearman A, et al. Association of epidural labor analgesia with offspring risk of autism spectrum disorders. Jama Pediatr. 2021;175:698–705. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0376
9. Hanley GE, Ip A, Oberlander TF. Epidural analgesia and autism spectrum disorder risk—the challenges inherent in complex observational research. Jama Pediatr. 2021;175:675–677. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0382
10. Mikkelsen AP, Greiber IK, Scheller NM, Lidegaard Ø. Association of labor epidural analgesia with autism spectrum disorder in children. JAMA. 2021;326:1170–1177. doi.org/10.1001/jama.2021.12655
11. Hanley GE, Bickford C, Ip A, et al. Association of epidural analgesia during labor and delivery with autism spectrum disorder in offspring. JAMA. 2021;326:1178–1185. doi.org/10.1001/jama.2021.14986
12. Christakis DA. More on epidurals and autism. JAMA Pediatr. 2021;175:705–705. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0385
13. Carrier FM, Lavoie A, Zaphiratos V. Epidural analgesia during labour and autism risk: getting lost on the causal path. Can J Anaesth. 2021;68:277–284. doi.org/10.1007/s12630-020-01880-5
14. Glezerson BA, Trivedi V, McIsaac DI. On the stated association between labour epidural analgesia and risk of autism spectrum disorder in offspring. Can J Anaesth. 2021;68:428–429. doi.org/10.1007/s12630-020-01869-0
15. Kern-Goldberger AR, Burris HH, Levine LD. Methodologic concerns with concluding a link between epidural and autism spectrum disorder. JAMA Pediatr. 2021;175:536–537. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.6692
16. Saito M, Nakamura K, Hirota K. Concerns for labor analgesia and autism spectrum disorders. J Anesth. 2021;35:319–320.doi.org/10.1007/s00540-020-02880-x
17. Decocq G, Brazier M, Hary L, et al. Serum bupivacaine concentrations and transplacental transfer following repeated epidural administrations in term parturients during labour. Fundam Clin Pharm. 1997;11:365–370. doi.org/10.1111/j.1472-8206.1997.tb00850.x
18. Sakuma S, Oka T, Okuno A, et al. Placental transfer of lidocaine and elimination from newborns following obstetrical epidural and pudendal anesthesia. Pediatr Pharmacol. (New York). 1985;5:107–115.
19. Demeulemeester V, Hauthem HV, Cools F, Lefevere J. Transplacental lidocaine intoxication. J Neonatal Perinatal Med. 2018;(Preprint):1–3. doi.org/10.3233/npm-1791
20. Cabrera OH, Gulvezan T, Symmes B, et al. Sex differences in neurodevelopmental abnormalities caused by early-life anaesthesia exposure: a narrative review. Brit J Anaesth. 2020;124:e81–e91. doi.org/10.1016/j.bja.2019.12.032
21. Wong CA, Stevens H. Labor epidural analgesia and autism spectrum disorder. JAMA. 2021;326:1155–1157. doi.org/10.1001/jama.2021.15369
22. Lim G, Facco FL, Nathan N, Waters JH, Wong CA, Eltzschig HK. A review of the impact of obstetric anesthesia on maternal and neonatal outcomes. Anesthesiology. 2018;129:192–215. doi.org/10.1097/aln.0000000000002182
23. McQuaid E, Leffert LR, Bateman BT. The role of the anesthesiologist in preventing severe maternal morbidity and mortality. Clin Obstet Gynecol. 2018;61:372–386. doi.org/10.1097/grf.0000000000000350
24. Palanisamy A. Maternal anesthesia and fetal neurodevelopment. Int J Obstet Anesth. 2012;21:152–162. doi.org/10.1016/j.ijoa.2012.01.005
25. Chien LN, Lin HC, Shao YHJ, et al. Risk of autism associated with general anesthesia during cesarean delivery: a population-based birth-cohort analysis. J Autism Dev Disord. 2015;45:932–942. doi.org/10.1007/s10803-014-2247-y
26. Qiu C, Desai V, Xiang AH. Methodologic concerns with concluding a link between epidural and autism spectrum disorder—reply. JAMA Pediatr. 2021;175:537–538. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.6695
27. Geoghegan S, O’Callaghan KP, Offit PA. Vaccine safety: myths and misinformation. Front Microbiol. 2020;11:372. dx.doi.org/10.3389%2Ffmicb.2020.00372
28. Godlee F, Smith J, Marcovitch H. Wakefield’s article linking MMR vaccine and autism was fraudulent. Brit Med J. 2011;342:c7452. doi.org/10.1136/bmj.c7452