七氟醚和地氟醚药物警戒:近 30 年的不良事件报告

Thomas Ebert(医学博士、哲学博士);Alex Ritchay(医学博士);Aaron Sandock(文学学士);Shannon Dugan(理学学士)
Summary: 

七氟烷和地氟烷是在上世纪九十年代早期进入的美国市场,每种药物的安全性都有一定问题。 七氟烷有一个新鲜空气流量限制,因为疑似可能会形成化合物 A,并在大鼠模型中发现有相关的肾小管细胞坏死。1  发现地氟烷是一种气道刺激剂,会导致喉部痉挛、交感神经激活、心动过速和高血压2–6。我们总结了美国食品与药物监督管理局 (FDA) 的不良事件报告系统,以确定在七氟烷和地氟烷临床应用 25 年以后,是否还存在早期发现的这些问题。

介绍

麻醉面罩在本报告中,我们检索了 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库,以寻找七氟烷和地氟烷的不良事件证据,或确定在这两种挥发性麻醉剂在临床使用期间没有发生不良事件。现代挥发性麻醉剂的安全性已被普遍认可,但在将其引入临床应用时,其安全问题颇受争议,因此,值得进一步评价。说明我们使用 FAERS 数据库合理性的证据是较老的挥发性麻醉剂和神经肌肉阻滞药引起的历史不良事件,这些是在这些药物进入临床以后才发现的。7,8 当新的药物被批准广泛用于有不同患者人群和多种共存疾病的临床背景时,名为药物警戒的耗时检验过程可以揭示新的安全性问题。9 例如,氟烷介导的肝炎和安氟醚诱导的肾浓缩缺陷是在这些麻醉气体进入临床后首次被发现的。

七氟烷在 1995 年被批准进入美国临床实践。10 七氟烷最重要的早期安全问题是形成了五氟异丙烯基氟甲醚(化合物 A)- 这是由于七氟烷与二氧化碳吸附剂发生相互作用而形成的一种分解产物。尚未在 FDA 1-3 期试验中全面研究化合物 A 对于参试患者的影响。

这导致了 2 升/分钟 (lpm) 的新鲜空气流量 (FGF) 限制,以减少人体的化合物 A 暴露。在大鼠模型中开展的研究显示,化合物 A 可以产生剂量依赖性的肾脏损伤,其特征表现为在低至 114 百万分之一 (ppm) 的吸入水平,出现近曲小管坏死。1

后续在接受长时间七氟烷麻醉的志愿者和患者中开展了 IV 期试验,来考察化合物 A 的暴露水平,并根据肾功能的临床标志物,考察其有害影响。有一项研究中的目的是为了考察长时间的七氟烷暴露水平 (1 lpm FGF)、达到的最大化合物 A 浓度 (34 ± 6 ppm),发现肾功能的生化标志物不存在有临床意义的变化。11后续研究发现,人类几乎没有一种名为肾脏 β 裂解酶的酶 – 这是大鼠体内催化化合物 A 生物分解为有毒肾硫醇的一种关键酶。12

地氟烷于 1992 年进入临床,其在血液中的低溶解度为其带来了临床优点,即诱导和进入麻醉状态的速度更快,并可能被更快地滴定至目标麻醉深度 – 相比于正在使用的其他挥发性麻醉剂。但在地氟烷上市以后发现,由于地氟烷有极大的刺激性,可能因此引发气道痉挛。2

使用地氟烷开展的临床前研究还报告称,偶有不明原因的心动过速和高血压,同时在儿科人群中,还有支气管哮喘。由于地氟烷缺乏效用而需要较高的浓度来达到临床有效性,从而发现了因其刺激性引起的不良气道影响。不良气道影响与麻醉诱导后初始气道暴露期间,以及浓度向上过渡期间的交感神经激活作用有关。2,3 实验室证实,交感神经活性增高了 2.5 倍,在麻醉诱导后开始暴露地氟烷时会出现高血压和心动过速,同时在1.0 – 1.5 MAC 的浓度过渡期间还有额外的神经循环激活作用。4 后续研究表明,利多卡因雾化吸入对气道痉挛反应无明显影响,但阿片类药物在减少神经循环激活方面有剂量依赖性收益。13,14

在本报告中,我们在 FAERS 数据库中,对七氟烷和地氟烷在数百万名患者中临床应用 25 年以后发生的不良事件进行了检索。

我们检索的目的是为了确定向 FDA 自我报告的不良事件是否验证了有关七氟醚和地氟醚安全性的最初担忧,以及在临床用于大的患者人群期间是否暴露了新的安全问题。

方法

为了监测临床实践中的药物安全性,美国食品与药物监督管路局 (FDA) 已建立了 FDA 不良事件报告系统 (FAERS)。15 FAERS 是一个在线数据库,FDA 使用它通过评估新药(包括挥发性麻醉剂)的不良事件数量、严重程度和总体结局来监测所有获批的药物和治疗性生物制品。查询了 1996 年至 2019 年 12 月期间、在 FAERS 数据库中报告的七氟烷和地氟烷不良事件 (AE) 。使用人口统计学数据过滤条件,对两种挥发性麻醉剂的 AE 进行了分析 – 每种药物采用了以下年龄组过滤条件:0 – 1 个月、2 个月 – 2 岁、3 -11 岁、12 – 17 岁、18 – 64 岁、65 – 85 岁、大于 85 岁以及不明年龄。按反应组,对 AE 进行了分类整理。反应组 – 心脏疾病包括特殊反应(如心脏骤停、PEA)以及其他类别中的室性心动过速。本文报告了普通反应 – 心脏疾病、肾脏和泌尿疾病以及呼吸、胸腔和纵膈疾病,外加特殊反应,例如室性心律加快(室性心动过速、室颤、尖端扭转)。对肾脏特异性疾病(少尿、无尿、急性肾损伤/肾损伤、肾损害/衰竭、肾小管障碍/功能障碍、急性肾小管坏死)进行了汇总,以降低其他耐久性较低的泌尿反应(例如,尿潴留等)的发生率。按每个组内该麻醉剂的总反应组数量的百分率,报告了所有 AE。

结果

使用地氟烷产生了 1140 起 AE 报告,最常见的类别(反应组)为损伤、中毒和手术并发症 (24.9%)。本反应组中的前四个亚类包括术后并发症、妊娠期间的胎儿暴露、麻醉神经系统并发症以及清醒。心脏 AE 是第二种最常见的反应组,其发生率为 23.9%,最常见的亚类包括心动过缓、心脏骤停、心动过速和室性心动过速。呼吸/胸腔事件占比为 19.4%,最常见的亚类为支气管痉挛,占所有地氟烷相关性 AE 的 2.9%。下一个最常见的亚类为缺氧、呼吸困难和喉痉挛。

使用七氟烷产生了 4977 起 AE 报告,最常见的类别为损伤、中毒和手术并发症 (30.4%)。前四种亚类包括麻醉并发症、术后并发症、麻醉神经系统并发症以及清醒。与地氟烷相同,心脏 AE 也是七氟烷的第二个最常见反应组,其发生率为 24.4%。最常见的亚类包括心脏骤停、心动过缓、心动过速和室颤。呼吸/胸腔事件的占比为 18.7%, 落在与地氟烷相似的范围内。四种亚类包括肺水肿、低氧、呼吸暂停和支气管哮喘(占全部七氟烷 AE 的 1.6%)。喉痉挛是呼吸/胸腔并发症中第六种最常见的亚类。在七氟烷报告的所有反应中,肾脏特异性疾病仅占 4.4%,与之相比,地氟烷的占比为 5.3%。

图 1 显示了本报告的目标 AE。在 85+ 岁年龄组中,地氟烷和七氟烷报告的心脏 AE 比例均很高(80% 和 63.6%)。在12–17 岁年龄组中,使用地氟烷导致了不成比例高的室性心动过速发生率 – 26.8%,与之相比,七氟烷的发生率为 8.2%。对于地氟烷,在新生儿年龄组中的不良事件报告非常少,尽管并不倾向于将其用于 2 岁以下的儿童(因为分销商的建议)。在 2 个月 – 2 岁和 3 – 11 岁年龄组中,地氟烷的呼吸事件在全部 AE 中的占比明显高于七氟烷。

图 1:地氟烷和七氟烷的不良事件 (AE) - 按年龄范围总结

图 1:地氟烷和七氟烷的不良事件 (AE) – 按年龄范围总结

讨论

FAERS 数据库包含了地氟烷报告的 1140 起不良事件和七氟烷报告的 4977 起不良事件。AE 的报告频率受临床实践中每种麻醉剂的给药总次数影响。但通过每种麻醉剂的 AE 发生率,AE 报告的确证明用于临床的这两种挥发性麻醉剂可能存在很多问题。对于这两种麻醉剂,心脏 AE 是第二个最常报告的“反应组”。当地氟烷用于年轻人群时,室性心动过速的占比较高,但七氟烷用于老年人群时室性心动过速的占比较高。在接受地氟烷的年轻患者中,呼吸事件的发生率高于其他的不良事件。在损伤、中毒和手术并发症组中,百分率最高的 AE 是清醒和神经系统 AE,可能会捕获术后烦躁和认知水平下降。

对于每种麻醉剂,FAERS 数据库与临床科学之间有很多联系。

心率失常与挥发性麻醉剂:体外研究表明,地氟烷可能会使心肌内的儿茶酚胺释放量增加,16 这可能会导致心律失常。在非体外循环冠脉搭桥术后,使用地氟烷发生心律失常的频率高于七氟烷,17 同时,在体外心脏手术后导致的术后房颤发生率也较高。18 QT 间期的导联间变异度(即 QT 离散度 (QTd))是心室复极化局部差异的一个指标,且与节律障碍的相关性好于 QT 间期本身。19在接受非心脏手术的健康成年人中,仅使用地氟烷(没有术前给药)进行的麻醉诱导似乎显著增高了 QTd,而仅使用七氟烷进行的诱导未导致任何变化。20 但在插管前使用咪达唑仑和维库溴铵时,地氟烷和七氟烷均延长了 QTd,二者之间没有明显差异。21尽管 QTd 延长可能导致多种心律失常,但其与交感神经激活的关系(通常与地氟醚有关)目前尚不清楚。

呼吸疾病和挥发性麻醉剂:呼吸 AE 在年龄尚小的组中占比很高。如上所述,在地氟烷用于临床的头几年内,有人担心这种麻醉剂的刺激性和气道刺激作用。正如最近在地氟烷呼吸影响研究中所见,成人与儿童之间存在明显差异。研究人员在包含 14,000 名儿童的一个大队列历史研究中发现,使用地氟烷是所有类型术中呼吸事件(尤其是喉痉挛)的一个风险因素。5 在包含 400 名健康儿童的一项临床研究中(这些儿童被随机安排接受地氟烷或异氟烷),接受地氟烷的儿童发生气道事件(即喉痉挛和咳嗽,任何严重程度)的频率明显较高。6但当考察成人时,结果明显不同。对 13 项随机对照试验进行的荟萃分析显示,七氟烷和地氟烷最初在上呼吸道事件、喉痉挛或咳嗽的发生率方面并无差异。22,对 7 项随机对照试验进行的另一项荟萃分析显示,七氟烷和地氟烷用于成人的总体咳嗽或喉痉挛发生率没有差异。23

局限性

FAERS 依赖于美国的医疗照护人员和消费者志愿报告的不良事件,因此,该数据库有重大局限性。首先,不确定报告的不良事件是否是疑似药物导致,因为 FDA 不要求证实因果关系。其次,FDA 并未收到每种药物发生的每一起不良事件。有许多因素可决定报告是否被登记备案,如事件的严重程度或公开性。更严重副作用(如心律失常等)的报告频率预计将高于其他严重程度较低的反应(如术后恶心等)。因此该数据库不能用于计算人群中某起特定不良事件的发生率。七氟烷在儿科和成年患者中的使用频率高于地氟烷。24所以任何一种挥发性麻醉的不良事件总数均与此无关,除非精确到分母。

结论:与临床应用时发现有新的或未预料的安全问题(如氟烷肝炎或瑞库溴铵导致的过敏反应等)的其他麻醉药物不同,在地氟烷和七氟烷使用了将近 30 年以后,似乎并没有任何新的或未预料的不良现象。早期研究发现地氟烷的气道刺激作用会引起神经循环变化,七氟烷没有对肾脏造成损害,这些结果可以解释 FAERS 自我报告数据中的异常结果。地氟烷用于低龄人群的气道事件发生率很高,但未发生于高龄患者中。使用这两种麻醉剂时有心律失常,地氟烷用于低龄人群时有室性心动过速。

 

Thomas Ebert(医学博士、哲学博士)是威斯康辛医学院(威斯康星州密尔沃基市)的麻醉学教授、Clement J. Zablocki 退伍军人医疗中心(威斯康星州密尔沃基市)的麻醉科主任。

Alex Ritchay(医学博士)是威斯康辛医学院麻醉学系(威斯康星州密尔沃基市)的麻醉科住院医师。

Aaron Sandock(文学学士)是是威斯康辛医学院(威斯康星州密尔沃基市)的一名医学生。

Shannon Dugan(理学学士)是是威斯康辛医学院(威斯康星州密尔沃基市)的一名医学生。


作者没有利益冲突。


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