Volume 3, No. 3 • October 2020   Issue PDF

全身麻醉对发育中大脑的影响:是时候缓和这种担忧了吗？

Luke S. Janik,（医学博士）

请在线查阅原文：https://dev2.apsf.org/article/the-effect-of-general-anesthesia-on-the-developing-brain-appreciating-parent-concerns-while-allaying-their-fears/

婴儿全麻对发育中大脑的影响可以说是儿科麻醉界在过去二十年中面临的最广泛讨论、高度关注和争议的患者安全问题。麻醉暴露后潜在的不良神经发育结果已经引起了我们对主要麻醉药物内在安全性的质疑，也引起了家长和麻醉专业人员的担忧。2016 年10 月，《麻醉患者安全基金会 (APSF) 新闻通讯》在一篇名为“全身麻醉对发育中大脑的影响:感激父母的担忧，同时减轻他们的恐惧”的文章中，解决了这些担忧。1 在今天的本期刊物中，我们再次探讨了麻醉神经毒性这一话题，重点关注了三项最近的研究以及其对麻醉医生日常临床实践的启示。

2016 年，美国食品与药物监督管理局 (FDA) 发布了“药物安全通告”，警告称“对于年龄在 3 岁以下的儿童和晚期妊娠的孕妇，在手术或医疗操作过程中，反复或长时间使用全身麻醉药物和镇静药物可能会影响儿童大脑发育”。2新的警示标签几乎适用于现代麻醉实践中使用的每种麻醉剂，包括七氟烷、异氟烷、地氟烷、异丙酚、咪达唑仑和氯胺酮。当 FDA 发布这一警告时，并没有确切的临床证据表明麻醉药物会导致不良的神经发育结果。相反，这一警告主要来自于不同种类实验动物研究的大量数据，这些数据表明麻醉药物暴露与神经损伤之间存在关联，如广泛的神经细胞丢失、少突胶质细胞丢失，以及大脑快速发育期间突触生成受影响等等。3–5动物研究也证实了早期麻醉暴露与认知、行为和学习能力受损之间相关联。4,5

尽管令人担忧，但动物数据不能轻易地推至人类。在动物模型中，麻醉剂量和暴露时间都远高于婴儿或儿童在手术室内的暴露情况。动物模型没有临床实践中常规使用的精确的生理监测、控制通气和麻醉复苏。此外，每种动物模型在脑发育期间均有不同的“易损时间窗”，这难以与人类大脑发育相关联。

在 FDA 发布警告时，临床数据主要由回顾性观察研究组成，比较了幼年接受麻醉的个体与其相匹配的未接受麻醉的人群的神经发育结果（如认知、行为、学习障碍等）。结果是可变的和相互矛盾的。一些研究显示，早期麻醉暴露与神经发育结果之间没有关联，这表明，低龄时一次短暂的麻醉暴露不会对大脑发育产生负面影响。6–8 然而，其他的研究则表明，麻醉暴露可能会导致神经认知障碍，特别是在低龄时暴露于多种麻醉剂下。9–11 正如 FDA 在“药物安全通告”中所承认的，观察性研究有许多局限性，不能证实因果关系。2在这些研究中，非常难以控制混杂因素包括出生体重、胎龄、父母年龄/教育、社会经济地位、收入和种族等。

在过去的五年里，三项设计精良、具有里程碑意义的研究努力将这些局限性最小化，它们共同的发现表明，儿童一次短暂全身麻醉可能是安全的：

  1. 小儿麻醉神经发育评估 (PANDA) 研究是一项多中心、回顾性、观察性研究，比较了三岁前一次全身麻醉暴露的健康儿童与未暴露的兄弟姊妹的综合认知功能 (IQ) 。12通过采用兄弟姊妹配对的方法，PANDA 研究最小化了混杂变量（如遗传背景、社会经济地位、父母年龄/教育和家庭收入等）的影响。本研究总共纳入105 对兄弟姊妹，在 8–15 岁之间进行 IQ 测试。各组之间的 IQ 评分没有显著差异。此外，在认知功能的次要结果方面，包括记忆/学习、运动/处理速度、视觉空间功能、注意力、执行功能、语言和行为，也没有显著差异。12
  2. 梅奥儿童麻醉安全 (MASK) 研究是一项回顾性、观察性研究，比较了三组儿童的一般智力和神经发育结果，一组从未暴露于麻醉下，另一组在三岁前暴露过一次，最后一组在三岁前暴露过多次。13 作者使用严格的、基于倾向的队列匹配方法来最小化混杂变量，并进行了一组全面的神经心理评估。他们发现，三岁前麻醉暴露 – 不管是一次还是多次 – 与一般智力的缺陷没有关系。13 单次暴露与其他神经心理学领域的缺陷无关。13 但是，多次暴露与精细动作能力和处理速度轻微降低有关，且这些儿童的父母报告了更多的阅读和行为困难。13
  3. 婴儿全身麻醉或清醒-区域麻醉 (GAS) 研究是迄今为止该问题的唯一一项随机对照试验。在该国际化、多中心试验中，选择矫正胎龄低于 60 周（出生时妊娠大于26周）、并接受腹股沟疝修补术的健康婴儿，随机分为七氟烷为主的全身麻醉或清醒-区域麻醉。14 主要结果是为5 岁时的智商（韦氏学前和初级智力量表第三版），次要结果为 2 岁时的综合认知得分（Bayley 婴幼儿发育量表 III）。14 2016 年的次要结果显示，与清醒-区域麻醉相比，没有证据表明婴儿期少于一小时的七氟烷麻醉暴露增加了 2 岁儿童的不良神经发育风险。15 2019 年的主要结果显示，与清醒-区域麻醉相比，暴露于全身麻醉下的儿童智商没有差异。14 FDA 的警告和时机引起了争议，让很多麻醉专业人员感到意外。

FDA 在 2007 年、2011 年和 2014 年会见了专家小组，就麻醉引起的神经毒性问题向他们提出建议。在最后一次会见两年多之后，FDA 发布了“药物安全通告”以警告麻醉剂神经毒性潜在风险。奇怪的是，他们的警告是在重新确定了PANDA研究12和 GAS 次要结果以后发布的。15 通常，FDA的药物安全信息都是基于大量的临床数据，16，但这次并没有明确的临床证据表明对人类有神经毒性。FDA 的警告是基于潜在的风险，而不是已知的风险。

FDA 的本意是想“更好地将该潜在风险告知公众”，2 但其警告有引发的后果。FDA 承认，儿童的必要手术还是应当继续进行，但警告称“如果医疗情况允许，应当考虑推迟儿童合适的择期手术”。2 许多儿科、外科和麻醉专业人员发现该建议被过度简单化，并缺乏循证指南。一些医学专家甚至警告说，FDA 通告可能会增加医疗专业人员的医疗事故风险，无论他们决定是继续麻醉还是推迟手术。17 （如果知道复发性耳炎引起的听力缺陷会导致学习障碍，鼓膜切开术应该推迟吗?当睡眠呼吸暂停本身会影响神经认知结果时，对于中度睡眠呼吸暂停患者的扁桃体切除术应该延迟吗?如果孩子在以后的生活中出现学习障碍，是否要继续施行手术?我要为延误手术负责吗?）毕竟，当医生被要求考虑一种未经证实的风险时，关于风险-收益的讨论就变得更具挑战性。就像律师在假定“有罪，直到被证明无罪”的前提下为他们的委托人辩护会感到不安一样，麻醉专业人员也面临着为麻醉药物恰当使用辩护的挑战，因为在 FDA 发出警告后，麻醉药物被认为是有神经毒性的。

与父母讨论麻醉引起的神经毒性这一话题是很常见的。一项调查发现， 在200 多名家长中，有60% 表示在一定程度上担心全身麻醉会影响孩子的神经发育。18那麻醉专业人员该如何进行这些对话?一项对美国儿科教学机构的研究，使我们更深入了解了美国麻醉专业人员的态度和知情同意过程。19在接受调查的人员中，91% 的人“只有在被询问”时才讨论这一主题，而 6% 的人是按常规进行讨论，其中的绝大多数讨论发生在手术前片刻。除了与麻醉人员的直接交谈，三分之一的受访者建议家长参考“SmartTots 共识声明”。20三分之一的受访者有具体的部门谈话要点。大多数受访者没有与父母讨论推迟“择期”手术，也没有给父母提供“安全年龄限制”。仅有 20% 的受访者将他们的讨论记录在医疗文书中，很少有机构在书面同意书中明确讨论该风险。

根据现有数据，三岁以下儿童一次短暂全身麻醉不会导致不良的神经发育结果。因此麻醉人员和家长都应该对PANDA，MASK 和 GAS 研究的结果放心。然而，对于需要多次或长时间麻醉暴露的婴儿和儿童，问题仍然存在。在这些易感人群中，可能出现中度神经发育障碍，10,11,13 因此，需要进一步研究以更好了解这种情况在围术期治疗中的意义。研究人员也在研究麻醉药物与神经发育结果的量-效曲线。TREX 试验是一项正在进行的随机对照试验，比较了标准剂量七氟醚和低剂量七氟醚的神经发育结果，预计 2022 年完成。此外，我们还会看到研究的重点转向了麻醉的实施，而不是麻醉的类型和给药途径。术中低血压、一过性低氧血症、代谢紊乱、血糖控制和体温维持对神经发育的影响，仍然是没有解决的重大问题。

治疗儿童的麻醉人员应该准备好解决父母的担忧，并且应该熟悉 PANDA、MASK 和 GAS 研究得出的结果。并引导忧心忡忡的家长关注可信资源，比如 SmartTots 网站 (https://www.smarttots.org)，该网站是国际麻醉研究协会和 FDA 之间的合作伙伴，为父母和医疗专业人员提供信息材料。20 治疗婴儿和儿童是一种优待，麻醉人员应该理解父母的担忧，并同时减轻他们关于全身麻醉对发育中大脑影响的恐惧。

 

Luke Janik（医学博士）目前芝加哥大学 (University of Chicag) 麻醉和重症监护系的临床助理教授，同时也是北岸大学医疗系统（NorthShore University HealthSystem）麻醉学、重症监护及疼痛医学系的主治儿科麻醉医师。

作者没有利益冲突。

参考文献

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