Volume 3, No. 2 • June 2020   Issue PDF

氯胺酮：一种著名的 、但经常不受重视药物的评述

Jason Kung, MD; Robert C. Meisner, MD; Sheri Berg, MD; Dan B. Ellis, MD

氯胺酮的起源

氯胺酮：自从将近六十年前其在 Detroit 实验室中被合成以来，已证实氯胺酮是一种具有非凡特性、异质性、互联机制和不同（有时具有争议）临床用途的复杂药物。

氯胺酮的故事始于 1956 年，此时，科学家发现了一类新的麻醉药，即所谓的环己胺类药物。1 这类药物中的第一个就是所谓的苯环己哌啶 (PCP)。1962 年，一种新的化合物被发现 (Ci-581)，它拥有 PCP 的所有优点，但没有严重的不良副作用，如重度兴奋和严重精神病等。2 这种新的药物最后被命名为氯胺酮。在其初步研究中，接受氯胺酮的几名受试者将其感觉描述为：他们“没有胳膊和腿”。其他人感觉“他们像死去一样”，并经历了生动的幻觉。这些描述使得研究人员创造了一个术语“分离麻醉”。2,3

基础科学

确信氯胺酮对于 NMDA 受体的拮抗作用是导致其产生遗忘、麻醉和分离作用的主要原因。4 已发现，NMDA 受体阻滞可阻断啮齿动物的记忆形成。5 此外，脊髓 NMDA 受体与中枢敏化密切相关，因此反复刺激可导致痛觉过敏。NO 合成酶、GABA 以及乙酰胆碱的活性也可能导致产生独特而复杂的作用和副作用（使用氯胺酮时见到的）。6

氯胺酮主要在肝脏中进行代谢，在这里，氯胺酮被转变为去甲氯胺酮，这是一种活性代谢物，也有强大的麻醉特性。除开去甲氯胺酮的作用以外，氯胺酮的亲脂性可也导致了氯胺酮的分布半衰期延长了 10–15 分钟 – 在给予了标准的静脉诱导剂量1 – 2 mg/kg 以后。与其他的诱导药物不同，接受大剂量氯胺酮的患者可能会出现眼球震颤、瞳孔散大，其可能不会闭眼，尽管达到了全身麻醉的药物浓度。表 1 总结了氯胺酮的某些常见收益和副作用。

表 1.氯胺酮的潜在收益和副作用

收益
维持呼吸驱动力
很小的心血管抑制作用
减轻围术期阿片诱发的痛觉过敏
辅助治疗急性/慢性疼痛综合征
抗自杀和抗抑郁特性
副作用
增加气道分泌物；很小的气道反射减弱作用
升高心率、血压和 SVR；重度 CAD 患者会出现心肌缺血
幻觉、混乱、生动的梦境、谵妄
肝功能异常的患者会出现作用时间延长
复视、视力模糊

SVR：全身血管阻力；CAD：冠状动脉疾病

在第一次人体研究后，与氯胺酮有关的生理和精神作用得到了很好描述（表 1）。血压、心率、收缩力和全身血管阻力增加导致了最初描述的氯胺酮的拟交感神经效应。2 现在明确，观察到的这种交感神经张力增加是由氯胺酮引发的肾上腺儿茶酚胺释放后继发的。非常有趣的是，单独使用氯胺酮有直接降低肌肉收缩力，这种作用通常被这种交感神经刺激作用减缓。当使用氯胺酮对交感神经张力高的患者（即外伤患者）进行诱导时，应当小心，因为氯胺酮的心脏抑制作用可能会超过已经受到刺激的肾上腺的潜在儿茶酚胺释放作用。在使用氯胺酮对重度冠脉疾病患者进行给药时，也应当小心，心肌氧需求不成比例地大于因氯胺酮给药导致的氧输送增加。

两种剂量的静脉氯胺酮 - 50mg/ml 和 10mg/ml. 来源：Wikipedia. https://creativecommons.org/share-your-work/licensing-considerations/compatible-licenses

两种剂量的静脉氯胺酮 – 50mg/ml 和 10mg/ml.来源：Wikipedia. https://creativecommons.org/share-your-work/licensing-considerations/compatible-licenses

氯胺酮是少数几种对呼吸模式影响很小、可以静脉给药的麻醉剂之一。而且，其支气管舒张作用可能对哮喘患者特别有益。7 由于缺乏大样本随机对照试验，加上异质性和未报道的给药方案，因此很难确定最佳的支气管扩张剂量。使用抗唾液酸药物可减轻呼吸道不良反应，如气道分泌物增加等。

存在明显的、与氯胺酮剂量递增有关的脑电图 (EEG) 模式，因为患者出现了 γ 波爆发模式（γ 波振荡被慢 – ∆ 波振荡中断），然后出现了稳定性的 β/γ 波模式。8 这种脑电图波形图与过渡到氯胺酮诱导的无意识状态密切相关。因此，由于没有与氯胺酮有关的等电 EEG 状态，不建议将麻醉深度滴定到此模式。

几篇历史文献报道氯胺酮会增加颅内压 (ICP)。9,10 推测该增加是脑血流量 (CBF) 和脑耗氧量增加引起的。因此，经典教学是在神经手术过程中避免使用氯胺酮。但是，其中几项研究允许患者在给予氯胺酮诱导剂量后自主进行呼吸，这可能存在由于高碳酸血症引起血管扩张而导致 ICP “错误性”升高的情况。11 这一教条最近面临着许多挑战。目前的研究表明，当用于机械通气的患者，并联合使用其他的镇静药物时，ICP 不会升高。12–14 缺乏亚麻醉剂量氯胺酮对于 ICP 影响的数据，但当给予该较低剂量时，其对 ICP 的影响可能很小。

当前在麻醉学中的应用情况

在 1970 年氯胺酮被美国食品与药物监督管理局批准以后，其首次大面积使用是在越战期间作为战伤麻醉剂。3 1985 年，世界卫生组织将氯胺酮标记为一种“必备药物”，现在被认为是全世界最常使用的麻醉剂。15

在紧急救护环境中，如重症监护室或急救时，用氯胺酮进行手术镇静已经安全使用了数十年。16 由于阿片滥用问题增加，因此它在手术中的应用重新引起了人们的兴趣。当给予亚麻醉剂量时，氯胺酮可减少阿片类药物耐受性，并降低术后阿片类药物引起的痛觉过敏。17 当对接受背部手术的慢性疼痛患者给予氯胺酮时，在术后多个不同时段发现能减少疼痛程度和阿片使用量。18 这可能对接受手术、预期有术后疼痛过程的初次使用阿片患者特别有好处。19 表 2 总结氯胺酮的某些常用剂量范围。

表 2.给药建议30,35,36

给药途径 剂量范围
麻醉诱导 1–2 mg/kg
负荷剂量（对于镇静和镇痛） 在 60 秒内给予 0.1–0.5 mg/kg， 以避免呼吸抑制和交感神经效应
推注/补充剂量 0.1–0.5 mg/kg（必要时）
镇静/镇痛（对于插管的患者） 5–30 mcg/kg/min
镇痛（对于未插管的患者） 1-5 mcg/kg/min
难治性抑郁症 0.5 mg/kg （在 40 分钟内完成）

氯胺酮在椎管内麻醉中的应用一直存在争议，因为防腐剂可能造成神经毒性和直接的神经细胞凋亡。20 但是，仅在所选的动物模型中才见这些病理变化，21,22 后续研究并未显示人体中存在临床上相关的神经毒性。23 这导致人们开展了几项研究来考察氯胺酮在阻止截肢后出现残肢疼痛24 以及减少胸廓切开术后疼痛中的作用。25

氯胺酮常被急性疼痛治疗机构使用，以治疗标准阿片类患者自控镇痛 (PCA) 方案未能缓解的术后疼痛。出现急性或慢性疼痛加重（如镰状细胞病引起的血管闭塞危象）的非手术患者也可从氯胺酮中获益。26 给药剂量通常较低，输注速率低于 0.3 mg/kg/hr（使用或不使用推注）。添加氯胺酮的输注液可以减少阿片用量，并促进从 PCA 向口服阿片类药物的过渡。甚至还有证据表明，含氯胺酮的 PCA 溶液（1 – 5 mg/推注）可改善疼痛控制效果，并减少阿片用量。27

安全考量

氯胺酮的使用禁忌症包括妊娠、肝功能异常、严重冠脉疾病和精神病（表 3）。在受控通气情况下镇静的患者中，并未出现前面所述的 ICP 升高。根据早期研究，眼内压 (IOP) 升高是通常列出的禁忌症，28但最近的证据表明 IOP 的波动很小。29 认为其机制是由于眼外部肌肉张力变化所致。28

表 3：适应症/禁忌症

适应症
镇痛

  • 急性术后疼痛
  • 慢性疼痛
急性或慢性疼痛加重
镇静（机械通气）
手术镇静
快速程序插管
难治性抑郁症
禁忌症
精神病
药物滥用
重度肝功能异常
明显的的冠脉疾病
控制不好的高血压

如果是手术过程中，不管氯胺酮是作为唯一麻醉剂，还是作为止痛的辅助药物，都应进行的美国麻醉医师协会 (ASA) 监控标准。氯胺酮的亚麻醉剂量仍然有导致气道损害、心血管紊乱和类精神病事件的风险。在紧急救护情况下，应当有血压、心电图和脉搏氧饱和度监测。根据美国局部麻醉和疼痛医学会 (ASRA)、美国疼痛医学科学院 (AMPA)、美国麻醉医师协会 (ASA) 公布的、有关使用静脉氯胺酮来治疗慢性疼痛的共识指南，30 负责的医护人员应当是高级心血管生命支持学会 (ACLS) 认证的，并满足 ASA 的适度镇静要求。执行氯胺酮给药的人员应当至少持有注册护理学位、接受过适度镇静和氯胺酮药理学培训，且是 ACLS 认证的。

氯胺酮作为抗抑郁药

氯胺酮是右旋氯胺酮和左旋氯胺酮的外消旋混合物。2019 年 3 月，由于 FDA 批准将右旋氯胺酮 (esketamine，氯胺酮的外消旋 S (+) 对映异构体）作为治疗难治性抑郁症的首选抗抑郁药物，科学界和公众对于氯胺酮的兴趣陡然增加。31

氯胺酮显示有良好的抗自杀和抗抑郁特性。32 但作为一种抗抑郁药，其在不同的血清浓度水平上可能发挥着不同的作用，其效应可能不遵循标准的量效关系曲线。在明显超过全诱导麻醉剂量的剂量水平上，氯胺酮的抗抑郁作用似乎并不高于亚麻醉剂量。鉴于此，它类似于其他的抗精神病药物，如曲扎酮 – 一种常见的多机制药物，该药物在剂量低于 150 mg 时起镇静作用，但在剂量高于150 mg 时起抗抑郁作用。33

氯胺酮的抗自杀和抗抑郁作用机制可能是由于 AMPA 活化后的血清谷氨酸浓度所致。在学术中心工作的、采用静脉注射氯胺酮来治疗抑郁症的临床医生直到近期才开始采用这样一种给药方案，即在 40 分钟内给予 0.5 mg/kg 的剂量（表 2）。34 这一趋势反映了在该剂量（对应于大约 2000-3000 ng/mL 的血清浓度）下的研究偏好。治疗通常每周1至3次。然而，氯胺酮的给药方案并没有被广泛采用，而是在不同的中心存在各种不同的给药方案，同时，研究和实践经验都建议谨慎上调使用剂量。

与麻醉协会指南相似，30,36 美国精神病联合会建议，在门诊执行氯胺酮给药的医护人员应当是 ACLS 认证的。34氯胺酮在低剂量下使用时产生呼吸抑制的可能性很低，这使得它被认为是低剂量相对“安全”的药物。尽管在使用麻醉诱导剂量时通常会见到拟交感神经效应（升高心率和血压），但是，在给予亚麻醉剂量时，这些变化并不常见。35 镇静过程中的监控至少应当包括持续的脉搏氧饱和度测量和血压检查（每十分钟一次）。35 同样，当在有自杀意念或重度抑郁的情况下使用时，均必须追踪并管理短期和长期精神影响，以确保患者安全。34 在治疗之前，应与患者会面，以评价其基线症状和治疗反应。在输注完成以后，患者通常需要恢复 30 分钟到 2 小时，然后才能与陪护一起出院。应当注意的是，这些指南是专门针对我们单位的实践，其他机构可能有不同的监控和治疗路径。在广泛采用一套指南之前，还需要有更多的循证建议。

结论

氯胺酮是一种老药，在围手术期的药物治疗和抑郁症的治疗方面正受到临床医生的关注。随着越来越多的慢性疼痛患者需要在不使用阿片类药物的情况下进行疼痛治疗，以及在治疗抑郁症和潜在的其他精神疾病方面不断发展的小剂量效用，这种古老的药物现在患者照护方面有了进一步的应用。然而，需要对在术后和门诊使用该药物的适当监测开展进一步的研究。

 

Kung 博士是马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospita)（马萨诸塞州波士顿）麻醉科的住院医师。

Meisner 博士是 马萨诸塞州波士顿 McClean 医院氯胺酮服务部门的医学总监，也是马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospita)（马萨诸塞州波士顿）的精神病学助理教授。

Berg 博士是马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospita)（马萨诸塞州波士顿）的助理教授。

Ellis博士是马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospita)（马萨诸塞州波士顿）麻醉科的培训讲师。

Kung、Berg 和 Ellis 博士均没有利益冲突。Meisner 博士曾服务于杨森制药公司的顾问委员会。

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