Volume 5, No. 1 • February 2022   Issue PDF

硬膜外麻醉是否会增加自闭症风险？ 相关争议及患者和医护人员需了解的事项

Caroline Thomas, MD；Jennifer M. Banayan, MD

背景

硬膜外麻醉自闭症是一种发育障碍，其特征为交流和社交中持续存在的缺陷，通常与刻板或重复性行为有关。1美国自闭症的发病率不断攀升，这推动了旨在识别自闭症风险因素的研究。2,3

自闭症的真正病因尚不清楚。40 年来，研究一直关注围产期和新生儿暴露及其与自闭症的关系，但尚未得出确切答案。4 除新生儿暴露外，还分析了产科和分娩因素，并未获得一致的结果。5 尽管文献中存在不一致的情况，但大多数专家认为，自闭症病因涉及环境和遗传风险因素。5 2020 年 10 月 12 日，一篇题为“分娩期间的硬膜外镇痛与后代患自闭症谱系障碍风险之间的关系”的文章发表在 JAMA Pediatrics 。6 该文章引起了广泛的讨论，相关回应及评论众多。本综述将正式描述现有文献中硬膜外麻醉与自闭症之间存在关联的可能性，对争议进行描述，并讨论患者和医护人员需考虑的要点。

JAMA Pediatrics 文章

作者的目的是评估腰椎硬膜外麻醉 (LEA) 暴露是否与后代患自闭症的风险增加相关。该研究对 2008 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间在 Kaiser Permanente Southern California 医院系统中通过阴道分娩以 28-44 周胎龄出生的 147,895 名单胎儿童进行的回顾性纵向队列分析。

研究人员可以随时查阅麻醉记录和自闭症评估结果，他们可以访问一个全系统的电子病例系统，并采用一个标准化的方法来评估 18 月龄和 24 月龄儿童是否患有自闭症。

作者称，JAMA 儿童研究中硬膜外麻醉的使用率为 74.2%，且 LEA 组儿童中被诊断为自闭症谱系障碍 (ASD) 的百分比 (1.9%) 明显高于非 LEA 组的儿童 (1.3%)（HR 1.37，95% CI 1.23-1.53）。在 LEA 组母亲所生的儿童中，ASD 风险随 LEA 暴露持续时间的增长而升高（每 4 小时 LEA 暴露的 HR 为 1.05，95% CI 1.01-1.09）。在讨论中，作者表达了对暴露于 LEA 的后代的安全与长期健康的担忧，并建议开展进一步研究，以确定 LEA 与自闭症之间的关联机制。6

答复

该研究的批评者对该研究的方法和临床意义表示担忧。上述文章发表当天，代表超过 100,000 名医师的五个医学会（包括美国麻醉医师协会、美国妇产科医师学会、美国产科麻醉和围产期学学会、美国儿科麻醉学会以及美国母胎医学会）发布了一份联合声明，该声明旨在向孕妇保证，椎管内镇痛安全有效，是“减轻分娩疼痛的金标准”。该声明重申，该研究“未提供可靠的科学证据表明，硬膜外麻醉用于缓解疼痛会导致自闭症”，并警告不要根据观察性研究得出因果关系。7 前述学会根据每年数百万女性的经验强调了硬膜外麻醉的安全性，并对该研究的生物学合理性提出质疑，因为在常用低剂量硬膜外局部麻醉剂和阿片类药物的背景下，胎儿的药物暴露水平较低。这些学会鼓励女性继续采用安全的疼痛缓解方法，以获得良好的分娩体验。

表 1：2020-2021 年的回顾性分析比较

表 1：2020-2021 年的回顾性分析比较

ASD：自闭症谱系障碍，LEA：硬膜外分娩镇痛，HR：风险比，CI：置信区间

加拿大和丹麦发表了多项基于人群的回顾性研究的结果，这些研究旨在重新评估硬膜外麻醉与自闭症之间的关系，其结果与 JAMA Pediatrics 文章的结果相矛盾（表 1）。8-10 后续研究增加了协变量的数量，以尽量减少残余混杂，其中部分研究开展了旨在评估潜在偏差的多项敏感性分析。在这三项研究中，有两项研究发现 LEA 与 ASD 之间没有关联。8,10加拿大不列颠哥伦比亚省的一项研究表明，硬膜外镇痛与自闭症之间存在微小但具有统计学意义的关联。11 然而，研究中的多项敏感性分析并未提示相关性，根据分析结果，作者称，鉴于残余混杂的可能性较大，这些结果无法为相关性提供充分证据。

在医学会之外，还有许多个人发表评论、批评，并写信给编辑，以表达其对原文内容的担忧。JAMA Pediatrics 的主编针对该文章发表了一篇编辑按，指出其“个人评估结果为，尚未明确建立二者之间的关联。如果开展了更具结论性的研究，JAMA Pediatrics 将发表相关结果”。12 许多专家对原始文章的残余和不受控混杂表示担忧。12-15 例如，一些回复称，考虑到 ASD 据估计在 40%-80% 的情况下由基因决定，原始研究应考虑父母是否患有 ASD。16 也有人对生物学合理性提出了质疑，即，在出生前几小时给予母亲低剂量的局部麻醉剂如何导致足够的局部麻醉毒性，从而对发育中的大脑产生永久影响。9,13-15 对于 LEA 与人类和动物的异常神经发育之间的因果关系，数据极为稀少。17-20

另一项值得关注的结果是，试图确定 ASD 与 LEA 之间相关性的研究均发现，接受和未接受硬膜外镇痛的女性之间存在显著的基线差异。混杂因素包括产妇年龄、人种、种族、教育水平、家庭收入、妊娠糖尿病、先兆子痫和胎龄。21 这些差异表明，接受硬膜外镇痛的女性与未接受硬膜外镇痛的女性在本质上可能就存在差异。由于很难对产妇健康进行全面说明，如一般心理状态、营养、自我护理/产前护理，残余混杂可能不仅存在于原始文章中，也可能存在于后续回顾性研究中。21

硬膜外麻醉手术LEA 可在分娩期间为女性提供诸多重要益处。与静脉镇痛或氧化亚氮相比，椎管内镇痛可提供更优的疼痛管理。22 对于需要实施紧急剖腹产的女性，已有 硬膜外导管可作为一种安全机制发挥作用，它可能有助于预防与全身麻醉相关的风险增加、改善产后疼痛评分，并能够使产妇在剖腹产后立即与宝宝建立联系。22,23因此，JAMA Pediatrics 研究最严重的问题之一是对 LEA 和 ASD 之间因果关系的推断，这导致产妇对选择通过 LEA 缓解分娩疼痛感到焦虑和内疚。这可能会导致 LEA 使用量的减少，从而可能增加紧急剖腹产时全身麻醉的使用率，而这又可能会增加新生儿对母体药物的暴露量，并增加产妇的发病率。15,16,22-25
JAMA Pediatrics 文章的作者称，其研究结果提示了在未来开展研究以“深入了解 LEA 对儿童神经发育的安全性”的重要性。26

尽管 JAMA Pediatrics 文章的讨论部分明确指出 LEA 与自闭症之间无因果关系，但这一点并未清晰反映在文章的标题和摘要中。6 非因果关联有时会被公众误解，媒体对数据的不准确表述也很常见。这方面的例证之一即是疫苗会导致自闭症的假设，这一担忧源于 1998 年柳叶刀一项在后来被撤回的单一研究，该研究导致大众对接种疫苗普遍持犹豫态度，世界卫生组织将其列为全球健康十大威胁之一。27,28 在与患者讨论硬膜外麻醉的风险和收益时应格外谨慎，以消除不准确之处，并强调硬膜外麻醉的安全性。

综上所述，尽管采用了更严格的方法，但后续并没有出版物发现 LEA 与 ASD 之间存在关联或相关性的确凿证据。在与患者讨论风险和收益时，应注意强调 LEA 的安全性特征。尽管不应忽视患者对 ASD 和 LEA 之间相关性的担忧，但现有文献未表明两者之间有相关性，也未证实两者之间存在因果关系，因此应向所有患者坚定地重申这一事实。

 

Caroline Thomas（医学博士）是美国西北大学范伯格医学院的产科麻醉研究员。

Jennifer Banayan（医学博士）是美国西北大学范伯格医学院的麻醉医学系副教授。她也是《APSF 新闻通讯》的编辑。

作者没有利益冲突。

参考文献

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